製品Q&A

製剤に関する項目

    A:

    アダラート製剤の経管投与は承認された用法ではないこと、また崩壊懸濁試験や簡易懸濁法による経管投与における薬物動態を検討したデータもないことから避けていただくようお願いします。

    A:

    一包化は可能です。

    ただ、PTPから取り出したCR錠は、やや湿度に弱く、高温多湿(40℃75%RH)条件下では、1.5ヵ月目以降に膨潤がみられ、6ヵ月目には水分含量増加に伴う分解物ニトロピリジン体が0.4~0.5%認められています。このため、PTPから出した後は、高温、多湿、直射日光を避け、可能な限り乾燥剤とともに保管するようお願いいたします。

     

    ◆◆参考文献◆◆

    1)アダラートCRインタビューフォーム【改訂7版】P8

    A:

    分割・粉砕はできません。アダラートCR錠はバイエル薬品独自の製剤特許技術を用いた有核二層構造の徐放化製剤であり、1日1回の服薬で24時間にわたる安定した降圧効果が得られるよう製剤設計を工夫した徐放性製剤です。

    分割・粉砕により溶出挙動が変わってしまい、24時間効果が持続しなくなります。また、ニフェジピンは光(直射日光、室内散乱光含む)に不安定なため、遮光性のコーティングを施しており、粉砕・分割により遮光性が失われ、失活するおそれがあります。

     

    ◆◆参考文献◆◆

    アダラートCRインタビューフォーム【改訂第5版】P5

    A:

    消化管液の豊富な小腸上部でゆっくりニフェジピンが溶出する外層部と、消化管液の少ない結腸で比較的すみやかに溶出する内核錠を組み合わせた有核二層の徐放化製剤です。外層部は水溶性基剤の遮光フィルムでコーティングされ、内核錠は素錠です。

     

    ◆◆参考文献◆◆

    アダラートCRインタビューフォーム【改訂第5版】P6

    A:

    外層部の黄色はニフェジピン自体の色です。内核錠には三二酸化鉄が添加されているため赤く見えます。これは製造工程で内核錠の位置を確認しやすくするためです。

    A:

    アダラートL錠は粒度分布が一定である微粉化ニフェジピンを用いて溶出を調整し12時間血中濃度が持続することで1日2回投与を可能にしました。

    CR錠はバイエル薬品独自の製剤特許技術を用いた有核二層錠で、消化管液の豊富な小腸上部でゆっくりニフェジピンが溶出する外層部と、消化管液の少ない結腸で比較的すみやかに溶出する内核錠を組み合わせることにより1日1回投与を可能にしました。

     

    ◆◆参考文献◆◆

    アダラートCRインタビューフォーム【改訂第5版】P6

    A:

    粉砕および分割はできません。アダラートL錠は、ニフェジピンの結晶を持効化に最もふさわしい粒子の大きさに調整し、一定の粒度分布に調節している製剤です。そのため、粉砕などによって溶解速度が速くなり、持続性が失われる可能性があります。また、ニフェジピンは光に対して不安定なため錠剤には遮光コーティングを施しています。

     

    ◆◆参考文献◆◆

    アダラートLインタビューフォーム【改訂第5版】P5-6

    治療

      A:

      以下の効能・効果が認められています。

       

      • 高血圧症,腎実質性高血圧症,腎血管性高血圧症
      • 狭心症,異型狭心症

       

      ◆◆参考文献◆◆

      1)アダラートCR添付文書【改訂第15版】

      A:

      以下の通りです。効能・効果ごとに用法・用量が若干異なりますので、ご注意ください。

       

      • 高血圧症:通常,成人にはニフェジピンとして20~40mgを1日1回経口投与する.ただし,1日10~20mgより投与を開始し,必要に応じ漸次増量する.なお,1日40mgで効果不十分な場合には,1回40mg1日2回まで増量できる.
      • 腎実質性高血圧症,腎血管性高血圧症:通常,成人にはニフェジピンとして20~40mgを1日1回経口投与する.ただし,1日10~20mgより投与を開始し,必要に応じ漸次増量する.
      • 狭心症,異型狭心症:通常,成人にはニフェジピンとして40mgを1日1回経口投与する.なお,症状に応じ適宜増減するが,最高用量は1日1回60mgとする.

       

      ◆◆参考文献◆◆

      1)アダラートCR添付文書【改訂第15版】

      A:

      1日80㎎(40㎎1日2回)までの用法用量は高血圧症のみです。狭心症に対しては、従来どおり40㎎~60㎎を1日1回投与でお願いします。

       

      ◆◆参考文献◆◆

      アダラートCR添付文書【改訂第15版】

      A:

      服薬時刻に特に決まりはありませんが、より安定した効果を得るためには毎日決まった時刻に服薬することが重要です。

      高血圧症の承認取得のための臨床試験では、1日1回の場合は朝食後に、1日2回の場合には朝食後と夕食後に服薬していました。

      A:

      臨床試験では朝食後、夕食後に服用していました。夜間・早朝高血圧への効果を期待する場合には、患者さんの血圧変動に応じて、就寝前に投与されることは本剤の添付文書上の1日2回という用法用量の範囲内と考えられます。

       

      ◆◆参考文献◆◆

      アダラートCR添付文書【改訂第15版】

      A:

      アダラートLは1日2回、アダラートCRは1日1回を服用する薬剤ですので、血中濃度の推移も異なるため、一概に切り替え可能とは言い切れませんが、目安として、1日のニフェジピン量で合わせてください。なお、経過を十分に診ていただき用量調節をお願いします。

      薬効薬理・薬物動態

        A:

        アダラートの有効成分であるニフェジピンは血管平滑筋細胞の膜に存在するカルシウムチャネル(膜電位依存性 L型Ca++チャネル)を遮断します。

        その結果、細胞外Ca++の血管平滑筋細胞内への流入が抑制され、筋原繊維ATPaseの活性化が阻害されて、筋細胞の機械的収縮が抑制されることで、血管抵抗の減少と血流量の増加がもたらされます。 臨床において、アダラートが降圧効果を示す理由は、この様に細胞内へのCa++流入を抑制して血管を拡張させるためと考えられます。

         

        ◆◆参考文献◆◆

        1)アダラートCRインタビューフォーム【改訂第7版】P20

        A:

        食事の影響はほとんどありません。

        健康成人男子に空腹時、および朝食後30分にCR錠40mgを服用させ、血液中のニフェジピン濃度を追跡したところ、Cmax(最高血漿中濃度)、AUC(血中濃度-時間曲線下面積)、MRT(平均滞留時間)など、いずれも差異は認められませんでした。

         

        ◆◆参考文献◆◆

        1)アダラートCRインタビューフォーム【改訂第7版】P29

        安全性(特殊患者を含む)

          A:

          アダラートの有効成分であるニフェジピンは肝臓で殆ど完全に代謝されるため、肝機能が低下している場合には血中濃度が通常より上昇することがあります。従って、肝機能障害患者さんには低用量から投与を開始し、降圧効果や副作用発現状況を確認しながら慎重に増量して頂く必要があります。

           

          ◆◆参考文献◆◆

          1)アダラートCRインタビューフォーム【改訂第7版】P28

          A:

          アダラートの有効成分であるニフェジピンは肝臓で殆ど完全に代謝され、活性を有する未変化体は痕跡程度が腎臓から排泄されます。このため腎機能障害があっても用量の調節は基本的に必要ないとされています。 アダラートCR40mgを腎機能障害患者に1日1回7日間連続投与したところ、いずれのパラメーターにも有意な変化は認められていません。

           

          また、HD(血液透析)による除去率は約2%ですので、透析患者において増量する必要はないと考えられます。ただし、透析後は体液が除去されることによって循環血液量が減少し、過度に血圧が低下することもありますので、血液透析療法中の循環血液量減少を伴う高血圧患者は慎重投与となっています。

           

          ◆◆参考文献◆◆

          1)アダラートCRインタビューフォーム【改訂第5版】P28

          A:

          高齢者では一般に過度の降圧は好ましくないとされています(脳梗塞等が起こるおそれがある)ので,高血圧症の高齢者に使用する場合には低用量(10mg/日)から投与を開始するなど患者さんの忍容性を観察しながら慎重に投与する必要があります。

           

          ◆◆参考文献◆◆

          1)アダラートCR添付文書【改訂第15版】

          A:

          本剤は妊娠20週以降の高血圧症の妊婦に投与することが可能です。 これについては、日本産科婦人科学会から要望を受けて、厚生労働省との協議を重ね、2011年に添付文書が改訂され、投与可能となりました 1)。ただし、妊娠20週以降の妊婦に投与する場合であっても、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与してください。また、20週未満の妊婦または妊娠している可能性のある婦人への投与は禁忌ですので、ご留意ください(動物実験において,催奇形性及び胎児毒性が報告されています)。

           

          次に、授乳中の婦人に投与することは避け,やむを得ず投与する場合には授乳を中止させるようお願いいたします。

          高血圧治療ガイドライン2019 2) 第10章「女性の高血圧」では、授乳が可能と考えられる降圧薬の一つとしてニフェジピンがリストされています。しかしながら、授乳中の女性がアダラート製剤を服用すると、母乳中にニフェジピンが移行することが確認されておりますし、一方で乳児におけるニフェジピンの安全性は確立しておりません。

          このため、弊社としましては、アダラート製剤の添付文書、使用上の注意 6.妊婦,産婦,授乳婦等への投与、(4) の項に記載のとおり、「授乳中の婦人に投与することは避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させる」ようお願いしている次第です。

           

          ◆◆参考文献◆◆

          1) 平成23年度第2回安全対策調査会資料. 医薬品等の安全性に係わる調査結果報告書(ニフェジピン):資料1

          2) 高血圧治療ガイドライン2019 第10章 女性の高血圧

          3)アダラートCR添付文書【改訂第15版】

          A:

          グレープフルーツジュースや果肉の摂取と同時に服薬することは避けて下さい。

          ニフェジピンは薬物代謝酵素チトクロームP450 3A4 (CYP3A4) により代謝されます。グレープフルーツジュース(または果肉)中に含まれるフラノクマリン誘導体が小腸上皮細胞中のCYP3A4を阻害し、通常であれば吸収過程で代謝されていた薬物の一部が、未変化体(活性物)のまま血中に移行するため、本剤の血中濃度が上昇し、降圧効果が増強される可能性があります 1)

          また、グレープフルーツジュースによるCYP3A4の阻害作用は長時間続くとの報告もあることから、アダラートを常用される患者さんでは、グレープフルーツジュース(果肉を含む)の摂取はできるだけ控えることが安定した降圧治療のためには適切です。

          また、影響を受けやすい人とそうでない人の個人差が大きいこともあり、服薬とグレープフルーツジュース(果肉を含む)の摂取を何時間あければよいかということについては、一概に申し上げることはできません。グレープフルーツジュース(果肉を含む)をはじめとする柑橘類の積極的な摂取は、アダラート製剤を服用される場合にはお控えいただきたいと考えます。なお、フラノクマリン誘導体はスウィーティーやブンタン、ダイダイにも含まれています。

          カルシウム剤やカルシウムを多く含む食品との併用は問題ありません。

          カルシウム剤を投与して血中カルシウム濃度が上昇しても、血管平滑筋細胞内外のカルシウム濃度差に大きな影響はなく、Ca拮抗剤の作用には殆ど影響しませんので、両剤の併用は問題ありません。添付文書上もカルシウム剤やカルシウムを多く含む食品と併用注意にはなっておりません。

           

          ◆◆参考文献◆◆

          1) Bailey DG, et al. Can Med Assoc J 185: 309-316, 2013

          2)アダラートCRインタビューフォーム【改訂第7版】P37

          A:

          グレープフルーツジュースの影響を受けCmax、AUCが有意に上昇、クリアランスは有意に低下することが報告されています(いずれも分散分析)。相互作用の原因物質であるフラノクマリン類の含有量の個体差や、影響を受けるCYP3A4の発現量等の個人差があるため、グレープフルーツジュースの適切な摂取量や摂取間隔に関する情報はありません。

          アダラート製剤は水で服薬いただくようお願いします。

          時間を空けてグレープフルーツジュースを摂取する場合も、副作用の発現に十分ご注意いただき、異常が見られる場合はグレープフルーツジュースの摂取を中止ください。

           

          ◆◆参考文献◆◆

          1)Tanaka et al., Jpn J Clin Pharmacol Ther, 32(1), 23-33 (2001).

          A:

          グレープフルーツはジュースだけでなく果肉でもニフェジピンの血中濃度が上昇することが懸念されます。相互作用の原因物質であるフラノクマリン類の含有量の個体差や、影響を受けるCYP3A4の発現量等の個人差があるため、適切な摂取量や摂取間隔に関する情報はありません。

          アダラートCR錠と同時摂取をしないでください。時間を空けてグレープフルーツ果肉を摂取する場合も、副作用の発現に十分ご注意いただき、異常が見られる場合はグレープフルーツ果肉の摂取を中止ください。