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ARAMIS試験（日本人コホート解析）

ARAMIS日本人コホート解析結果についてご確認いただけます。

試験方法
患者背景
無転移生存期間（MFS）
副次評価項目とその他の評価項目の一覧
安全性

試験方法

ARAMISのデザインシェーマ（海外データ・日本人データを含む）

ARAMISのデザインシェーマ（海外データ・日本人データを含む）

ARAMISの概略

目的
ハイリスクの非転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象として、無転移生存期間(MFS)についてニュべクオのプラセボに対する優越性を検討する。

対象
化学療法歴のないPSA倍加時間(PSADT)が10ヵ月以下の非転移性＊1去勢抵抗性前立腺癌患者

投与方法
ニュベクオ群又はプラセボ群に2:1の割合で無作為化し、アンドロゲン遮断療法(ADT)継続下で盲検にて投与した。

  • ニュベクオ群: ニュベクオ600mgを1日2回食後に経口投与＋ADT

  • プラセボ群: プラセボを1日2回食後に経口投与＋ADT

遠隔転移が確認されるまで、または忍容できない有害事象が認められるまで投与を継続した。

評価項目
［主要評価項目］無転移生存期間(MFS)＊2(検証的な解析項目)
［副次評価項目］全生存期間（OS）、疼痛増悪までの期間、化学療法の初回開始までの期間、症候性骨関連事象（SSE）発現までの期間
［その他の評価項目］無増悪生存期間（PFS）、PSA増悪までの期間、PSA奏効率、前立腺癌関連の侵襲的治療開始までの期間、抗腫瘍薬による後治療開始までの期間、QOL など
［安全性の評価項目］有害事象、バイタルサイン、心電図、理学的検査、臨床検査

解析計画

  • MFS の解析は約385 件のイベントが観察された時点で実施し、正式な中間解析は計画していなかった。

  • 主要評価項目・副次評価項目の群間比較は、層別化因子を用いた層別log-rank test（有意水準：両側0.05）により解析した。また、Kaplan-Meier 法を用いて中央値（95%CIを含む）を推定し、ハザード比（95%CIを含む）を層別Cox 比例ハザードモデルにより算出した。

  • 日本人患者のサブグループ解析は本邦での製造販売承認申請にあたって実施し、承認審査の過程で評価を受けた。有効性主要評価項目の群間比較は、非層別log-rank testにより解析した。また、Kaplan-Meier法を用いて中央値（95%CIを含む）を推定し、ハザード比（95%CIを含む）を非層別Cox比例ハザードモデルにより算出した。

  • MFS とOS については、患者背景別のサブグループ解析を行うことが事前規定されていた。

  • 副次評価項目は、MFS 解析時に中間解析を行い、それ以降に最終解析を行うことが事前に規定された。中間解析の実施に伴う第一種の過誤確率の制御には、rho-family spending function（rho=10）を用いた。有意水準は試験全体（中間解析及び最終解析）で両側0.05 と設定し、最終解析は両側0.0498 と設定した。最終解析は、約240 件の死亡が観察された時点で実施することが事前に計画されていた。

  • 副次評価項目は、逐次的ゲートキーピング法を用いて解析した（順序：OS→疼痛増悪までの期間→化学療法の初回開始までの期間→SSE 発現までの期間）。

  • 試験薬投与開始から試験薬投与終了後30 日までに発現した有害事象を試験薬投与下で発現した有害事象（TEAE）とした。

＊1:試験薬投与開始前42日以内に撮像した画像（骨シンチグラフィー、CT/MRI）で検知可能な転移が存在する患者、又は転移の既往のある患者は除外された（ただし、大動脈分岐部下の短径2cm未満の骨盤内リンパ節転移は許容）。
＊2:無作為化時点から、転移が確認された日または死亡日（死因は問わず）のいずれか早い時点までの期間と定義した。

MFS：Metastasis-Free Survival　　PSADT：PSA Doubling Time　　SSE：Symptomatic Skeletal Event

1）バイエル薬品社内資料[非転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした国際共同第III相臨床試験(試験17712)]承認時評価資料
2）バイエル薬品社内資料[試験17712: 有効性評価項目]承認時評価資料
3）バイエル薬品社内資料[非転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした国際共同第III相臨床試験(試験17712()最終解析)]承認時評価資料
4）バイエル薬品社内資料[非転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした国際共同第III相臨床試験(試験17712()日本人データ_臨床的有効性)]承認時評価資料
5）バイエル薬品社内資料[非転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした国際共同第III相臨床試験(試験17712()日本人データ_臨床的安全性)]承認時評価資料
6）バイエル薬品社内資料[非転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした国際共同第III相臨床試験(試験17712)治験薬と関連のあるTEAEの発現例数及び割合]承認時評価資料
7）Fizazi K, et al.: N Engl J Med., 380; 1235-1246(2019)本研究はバイエル、共同開発したOrion Corporation Orion Pharma(Orion社)の資金により実施された。著者には、バイエル、Orion社から講演料・コンサルタント料等を受領した者、およびバイエルの社員2名、Orion社の社員2名が含まれる。
8）Fizazi K, et al.: N Engl J Med., 383; 1040-1049(2020)本研究はバイエル、共同開発したOrion Corporation Orion Pharma(Orion社)の資金により実施された。著者には、バイエル、Orion社から講演料・コンサルタント料等を受領した者、およびバイエルの社員3名、Orion社の社員2名が含まれる。
9）Uemura H, et al.:Int J Clin Oncol., 26; 578-590(2021)本研究はバイエル、共同開発したOrion Corporation Orion Pharma(Orion社)の資金により実施された。著者には、バイエル、Orion社から講演料・コンサルタント料等を受領した者、およびバイエルの社員2名、Orion社の社員2名が含まれる。

患者背景

患者背景＜全体集団及び日本人部分集団＞

患者背景＜全体集団及び日本人部分集団＞

a:精巣摘出術を受けた患者はホルモン療法を受ける必要がなかった
b:ADTは黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬／拮抗薬、精巣摘出術又は抗アンドロゲン薬（アンドロゲン受容体阻害薬）と定義した

無転移生存期間(MFS)
【主要評価項目: 主解析時、検証的解析結果】
<全体集団及び日本人部分集団*>

全体集団において、ニュベクオ群のプラセボ群に対するMFSのハザード比は0.413〔95%CI:0.341~0.500〕、p<0.000001であり、優越性が検証されました。全体集団におけるMFSの中央値はニュベクオ群で40.37ヵ月、プラセボ群で18.43ヵ月でした。日本人部分集団において、ニュベクオ群のプラセボ群に対するMFSのハザード比は0.278〔95% CI:0.110~0.698〕でした。日本人部分集団におけるMFSの中央値はニュベクオ群で未到達、プラセボ群で18.20ヵ月でした。

無転移生存期間(MFS)【主要評価項目: 主解析時、検証的解析結果】 <全体集団及び日本人部分集団*>

＊：日本人部分集団では、イベント20件（ニュベクオ群9件：プラセボ群11件）の発生後にMFS解析を行った（データカットオフ：2018年9月3日）
追跡期間中央値：17.9ヵ月（主解析時のデータカットオフ：2018年9月3日）

副次評価項目【主解析時】
<全体集団*及び日本人部分集団>

全体集団及び日本人部分集団における、ニュベクオ群、プラセボ群の主解析時の副次評価項目の結果は表のとおりでした。

副次評価項目【主解析時】<全体集団*及び日本人部分集団>

全体集団:層別log-rank test、層別Cox比例ハザードモデル
日本人部分集団:非層別Cox比例ハザードモデル
追跡期間中央値:17.9ヵ月(主解析時のデータカットオフ:2018年9月3日)
層別化因子:PSADT(≦6ヵ月 vs >6ヵ月)、ベースライン時の骨修飾薬投与(あり vs なし)

＊：全体集団の最終解析時結果[追跡期間中央値:29.0ヵ月(最終解析時のデータカットオフ: 2019年11月15日)、有意水準:両側0.0498)]
OS:HR 0.69〔95%CI:0.53~0.88〕、p=0.003 疼痛増悪までの期間:HR 0.65〔95%CI:0.53~0.79〕、p<0.001(最終解析時に主解析時のデータを用いて実施した)
化学療法の初回開始までの期間:HR 0.58〔95%CI:0.44~0.76〕、p<0.001 SSE発現までの期間:HR 0.48〔95%CI:0.29~0.82〕、p=0.005

安全性

全体のうち、いずれかの群で5%以上に発現した有害事象
[因果関係を問わない事象、主解析時(データカットオフ:2018年9月3日)]
<全体集団及び日本人部分集団>

ARAMIS試験において認められた全ての有害事象の発現率は、ニュベクオ群で954例中794例（83.2％）、プラセボ群で554例中426例（76.9％）でした。日本人部分集団において認められた全ての有害事象は、ニュベクオ群で62例中53例（85.5％）、プラセボ群で33例中21例 (63.6%) でした。

[因果関係を問わない事象、主解析時(データカットオフ:2018年9月3日)]

※日本人部分集団解析の報告[Uemura H, et al.: Int J Clin Oncol.,26;578-590(2021)]では、死亡例、重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象の詳細が記載されていないため、6ページ の主 解 析時の副作用集計による安全性情報をご参照ください。
EAIR:曝露期間で調整した発現割合 グレードはNCI-CTCAE Ver 4.03に準じる。

【全体集団における副作用による重篤例・中止例・死亡例の詳細（主解析時）】

  • 重篤な副作用：ニュベクオ群で10例（1.0%）、プラセボ群で6例（1.1%）に報告された。［ニュベクオ群における重篤例: 尿閉、肺塞栓症、完全房室ブロック、伝導障害、小腸穿孔、肝機能異常、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢性虚血 各1例（重複あり）］［プラセボ群における重篤例:·心筋梗塞、胃炎、高血糖、頭蓋内出血、一過性脳虚血発作、尿閉、肺塞栓症·各1例（重複あり）］

  • ニュべクオ又はプラセボの投与中止に至った副作用：ニュベクオ群で15例（1.6%）、プラセボ群で13例（2.3%）に報告された［。ニュベクオ群における投与中止例: 血中クレアチニン増加 2例、貧血、腹部不快感、下痢、悪心、小腸穿孔、歩行障害、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、好中球数減少、トランスアミナーゼ上昇、浮動性めまい、蕁麻疹、深部静脈血栓症、低血圧、末梢性虚血 各1例（重複あり）］［プラセボ群における投与中止例:·心筋梗塞、腹部膨満、上腹部痛、胃炎、悪心、疲労、頭蓋内出血、頭痛、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、そう痒症、高血圧、血管炎·各1例］

  • 死亡に至った副作用：ニュベクオ群で1例（小腸穿孔）、プラセボ群で2例（心筋梗塞、頭蓋内出血 各1例）であった。